近日，我院段迎超教授在药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了题为“Discovery of Novel CBP/p300 and BRD4 Dual-target PROTACs with Potent Antitumor Activity in Prostate Cancer”的研究成果。药学院研究生张宜锗、朱慧娟、周笑笑为共同第一作者，我校段迎超教授、徐永涛教授和河南省肿瘤医院王赛琪博士为共同通讯作者，我校为该论文第一完成单位。郑州大学实验动物中心石晓静博士对该研究提供了帮助。

CBP/p300和BRD4是重要的表观遗传调控蛋白和转录共激活因子，在恶性肿瘤中协同驱动多种致癌基因的表达，促进肿瘤的恶性进展和免疫治疗抵抗，是当前抗肿瘤药物研发的热点靶标。PROTAC技术通过“事件驱动”的催化模式可在低浓度下实现对靶蛋白的“化学敲除”。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC分子具有高效、低耐药性等特点，同时能靶向“不可成药”蛋白，应用前景十分广泛。该研究报道了一类新型可同时降解CBP/p300和BRD4的PROTAC分子，其中化合物29c对BRD4的DC₅₀（半数降解浓度）值达到8.8 pM，对CBP和p300的DC₅₀分别为6.55 nM和1.05 nM，D_max（最大降解率）超过93%，并可以显著下调致癌蛋白c-Myc和Ac-H3K27的表达。在人PC-3前列腺癌NOD-SCID小鼠移植瘤模型中，化合物 29c能够有效降低肿瘤组织中CBP/p300和BRD4的表达水平，促进肿瘤细胞凋亡。在0.2 mg/kg、隔日给药的给药方案下，化合物29c表现出显著的体内抗肿瘤活性，抑瘤率高达81.5%，显著优于阳性对照药物紫杉醇（5 mg/kg）和NEO2734（20 mg/kg）。结果表明，化合物29c作为一种高效的CBP/p300与BRD4双靶点降解剂，展现出突出的药效优势和良好的药物开发潜力。

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《Journal of Medicinal Chemistry》是美国化学会出版期刊，创刊于1959年，是药物化学领域最具影响力的期刊之一，位列“Chemistry, Medicinal”大类Q1区前5%，为中科院1区Top期刊，最新影响因子6.9分。该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目、河南省自然科学基金优秀青年基金及河南省高校科技创新人才支持计划等项目的资助。

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c03168?ref=pdf