近日，我院研究生在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）杂志发表题为“Chimeric antigen receptor with novel intracellular modulesimproves antitumor performance of T cells”的研究论文。我院研究生王鹏举、王依依和空军军医大学研究生赵晓娟为共同第一作者，空军军医大学基础医学院贾林涛教授、杨安钢教授和阎博副教授为共同通讯作者，医学技术学院为第二单位。该研究突破常规，把包含3个免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的CD3ζ胞内结构域删除，替换为仅含有一个ITAM的CD3δ、CD3ε或者CD3γ结构域，制备了具有新型结构的CAR-T细胞。这些CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞方面表现出与常规CAR-T细胞相当的活性，但产生较低的静息信号，并减少了T细胞耗竭，促进了其向记忆表型分化。

其中，以CD3ε结构域构建的CD3ε-CAR-T细胞展现出优异的肿瘤杀伤能力，并且产生最低水平的细胞因子，极大降低了细胞因子风暴的风险。CD3ε-CAR-T细胞可通过降低LAT161位点酪氨酸的磷酸化水平，下调PLCγ/IKK/NF-κB通路的激活，显著降低炎性细胞因子的产生。在异种移植瘤NSG小鼠模型中，CD3ε-CAR-T细胞能更有效地清除肿瘤，延长小鼠的生存期；治疗过程中，小鼠体重、体温波动更加平稳，有效提高了CAR-T细胞治疗的安全性。机制研究表明，CD3ε-CAR分子在工程化T细胞上表现出受限制的细胞膜表达模式。这一特征可能归因于CD3ε胞内结构域富含碱性氨基酸，导致其与内质网中的蛋白质或其他带负电荷的分子相互作用，从而在内质网中滞留，进而自主调节CAR分子的转运和膜表面表达水平，使CAR-T细胞的活性维持在最佳状态。

近年来，杨安钢教授团队针对CAR-T细胞免疫疗法在实体肿瘤领域应用的瓶颈问题开展系列研究，在提升CAR-T细胞实体肿瘤浸润（Cell Mol Immunol. 2024a. PMID: 39472748）、突破肿瘤免疫微环境抑制作用（Cell Mol Immunol. 2024b. PMID: 38177245）等方面取得多项重要进展。本研究应用不同CD3结构域取代常规使用的CD3ζ结构域，提升了CAR-T细胞适用性，形成了新的CAR分子模式，是CAR-T细胞免疫疗法研究领域的又一项重要理论突破，为进一步提高CAR-T细胞的临床应用提供了新的思路。

据悉，Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）为生物学一区期刊，影响因子为40.8。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-02096-5。