1.1主要研究方向一：免疫模式动物
主要解决我国高端多重修饰的小鼠模式动物缺乏，引领研究方向的关键动物模型研发力量非常薄弱的关键问题，以及人源化小鼠为工具构建全人源化单克隆抗体。实验室自主研发了新一代人源化小鼠，成功实现了T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞缺失，并进一步实现了粒细胞缺失，该动物模型国内唯一一种可以实现粒细胞缺失的人源化小鼠，极大填补了我国高端模式动物匮乏的情况，将为国家生物医药产业及移植医学研究提供新的起点；免疫表型组学分析处于国内先进水平。成功研发1型糖尿病合并动脉粥样硬化小鼠模型，为解决社会重大慢性疾病提供了新的工具（Disease Models & Mechanisms, 2018）；开发快速实现细胞系基因编辑、突变单克隆筛选的新方法，比常见方法周期缩短2/3，具有广阔的市场应用前景（Journal of Biotechnology, 2018）；在活体动物中筛选、验证T细胞受体信号传导新分子（Nature Immunology, 2019）。
围绕免疫模式动物制备、单克隆细胞筛选发表SCI论文8篇，申报国家发明专利7项，其中一篇发表在免疫学顶级期刊Nat Immunol（2019，IF=23.5），获批国家自然科学基金6项。在这些领域具备核心知识产权，其中模式动物已服务伦敦国王学院、澳大利亚悉尼大学、美国路易斯安那州立大学、中科院、中南大学、郑州大学、第三军医大学等数十家国内外知名科研院所，是省内为数不多的具有技术和产品输出能力的技术平台。
表 1 免疫模式动物团队获批国基金一览表
序号 |
项目名称 |
课题来源 |
起止日期 |
金额(万元) |
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1 |
NOD小鼠共刺激分子ICOS与CD28缺失导致CD4+ T细胞向炎性Th2分化的机制 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2022.12 |
21 |
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2 |
Vav家族蛋白差异调控动脉粥样硬化中巨噬细胞NF-κB活化的机制 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2022.12 |
21 |
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3 |
S100A10在Toll样受体介导的固有免疫反应中的作用及机制研究 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2023.12 |
54 |
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4 |
Gfi1突变抑制CD36阳性单核细胞亚群分化及动脉粥样硬化形成的机制 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2023.12 |
48 |
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5 |
CD68通过Vav1调控CD36介导泡沫细胞形成的机制 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2022.12 |
57 |
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6 |
Gfi1双重调节高脂血症小鼠单核巨噬细胞分化与泡沫细胞形成的机制 |
国家自然科学基金 |
2018.01-2020.12 |
20 |
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7 |
中组部人才计划 |
国家科技部 |
2018.07-2021.07 |
400 |
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1.2 主要研究方向二：肿瘤免疫生物治疗
肿瘤免疫生物资料的研究目标就是主要围绕恶性肿瘤这一人类重大疾病开展肿瘤免疫治疗的基础研究和应用基础研究，为肿瘤免疫治疗提供新的策略。嵌合抗原受体修饰T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）疗法因其临床试验的确凿疗效，已经成为肿瘤免疫治疗的热点手段之一。实验室成功构建HRG1β-CAR并获得HRG1β-CAR-T细胞；该细胞在体外能够特异性识别并杀伤HER3阳性的乳腺癌细胞SK-BR-3和BT-474，并能在体内显著遏制SK-BR-3移植肿瘤的生长，这种CAR-T细胞有望为HER2靶向耐药的乳腺癌治疗提供新的途径。本实验室还围绕ER+乳腺癌的内分泌治疗的耐药研究和ER-乳腺癌恶性分子表型研究。发现了SMURF1蛋白通过稳定雌激素受体进而促进ER+乳腺癌进展（Journal of Experimental and Clinical Cancer Research, 2018, IF=6.2）; TRIM56D蛋白通过诱发ER的泛素化修饰而促进ER+乳腺癌进展（Oncogenesis，2019，IF=5.995）；RNF168和SHARPIN对雌激素信号通路的调节作用（Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, IF=4.7; Neoplasia, 2017, IF=4.9）。为ER阳性的乳腺癌的内分泌耐药的机制和雌激素信号通路的修饰打开了新的研究方向。与此同时，在三阴性乳腺癌领域，我们围绕磷酸激酶对核受体/转录因子的修饰开展研究。发现了PRP4K可以通过修饰YAP进而介导三阴性乳腺癌的进展（Nature Communications, IF=12.8,2018）；PAK4通过磷酸化RELB从而介导三阴性乳腺癌的进展（Nature Communication，IF=12.8，2019）。
实验室开展了EVs介导的肝细胞癌（HCC）与HSC相互作用的模型，验证EVs刺激突出形成，并通过影响细胞突出mRNA定位及翻译调控来改变癌细胞迁移能力。在肿瘤早期诊断及靶向治疗方面，该团队在该领域，应用活细胞单分子成像、核酸适配体筛选等核心技术，取得了多项具有国际先进水平。研究成果先后以第一作者或通讯在Analytica Chimica Acta，Molecular Biology of the Cell，Anal. Chem.，Sensors & Actuators: B. Chemical、Biosens Bioelectron等知名学术期刊上发表。
肿瘤免疫生物治疗团队目前发表SCI 19篇，其中1区4篇，其中10分以上1区杂志2篇，，合计影响因子70多分，获批国家自然科学基金项目12项，河南省高等学校重点科研项目2项。
表 2 肿瘤免疫生物治疗团队获批国基金一览表
序号 |
项目名称 |
课题来源 |
起止日期 |
金额(万元) |
|
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1 |
靶向Her3的人同种异体CAR-T的建立及其对肿瘤的杀伤作用 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2021.12 |
20.5 |
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2 |
CD103+DC在糖尿病肾病肾小管上皮细胞损伤中的作用及靶向治疗研究 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2021.12 |
49 |
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3 |
肾脏单核吞噬细胞不同亚群在糖尿病肾病发病和治疗中作用的研究 |
国家自然科学基金 |
2018.01-2021.12 |
55 |
|
4 |
FSTL1诱导结直肠癌相关成纤维细胞活化的分子机制研究 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2022.12 |
24 |
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5 |
METTL3介导的STAT3 m6A甲基化修饰在肝癌转移中的作用及分子机制研究 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2022.12 |
20.5 |
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6 |
FBF1促进乳腺癌细胞干性和侵袭转移的机制研究 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2021.12 |
21 |
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7 |
肝癌早期诊断脱氧核酶探针的筛选、靶标鉴定及作用机制研究 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2021.12 |
21 |
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8 |
白血病干细胞相关miR-99a诱发髓系白血病耐药的机制研究 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2021.12 |
21 |
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9 |
莱菔硫烷通过Sonic Hedgehog信号通路调控白血病干细胞增殖的机制研究 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2021.12 |
21 |
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10 |
Centlein调控微管乙酰化及神经突起形成的机制研究 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2021.12 |
25 |
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11 |
ID2诱导的MDSC对神经胶质瘤恶化和复发的影响 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2020.12 |
25 |
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12 |
Smurf1蛋白调节乳腺癌雌激素信号通路的机制研究 |
国家自然科学基金 |
2018.01-2020.12 |
20 |
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1.3主要研究方向三：代谢免疫
免疫细胞如淋巴细胞在多层面受到内部代谢的调节从而影响机体的免疫与代谢。炎症反应是许多重大慢性代谢疾病的普遍特征，包括肥胖、2型糖尿病、血脂紊乱及心血管疾病，然而免疫系统如何在组织和动物整体水平上调控代谢系统，仍然很不清楚。实验室目前主要围绕细胞能量代谢关键分子ATP合成抑制因子1（ATP IF1）和BCL3展开相关研究，探索不同病理生理情况下，从代谢角度解释能量代谢在免疫细胞的功能及与疾病的关系，进而为代谢性疾病的干预或提高免疫细胞功能提供新的策略。
发表SCI论文3篇，获批国家自然科学基金5项。
表 3 代谢免疫团队获批国基金一览表
序号 |
项目名称 |
课题来源 |
起止日期 |
金额(万元) |
|
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1 |
Bcl-3通过mTORC1信号通路调节CD4+T细胞代谢及功能的机制研究 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2022.12 |
21 |
|
2 |
ATPIF1调控T细胞代谢影响抗肿瘤免疫的实验研究 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2023.12 |
48 |
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3 |
BCL-3通过对慢性炎症的调节参与肥胖小鼠的脂肪组织重构 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2022.12 |
57 |
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4 |
Th2细胞对高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪肝形成及代谢异常的影响 |
国家自然科学基金 |
2019.01-2021.12 |
48 |
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5 |
SIRT4调节T细胞代谢信号影响肥胖症免疫反应的机制研究 |
国家自然科学基金 |
2018.01-2021.12 |
55 |
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1.4 主要研究方向四：抗感染免疫
以免疫模式动物为基础，靶向性研发人源化抗体疫苗，治疗并预防类似于SARS的突发公共卫生事件，主要研究基于基于尖端免疫表型组学分析的抗病毒免疫应答、肠道免疫应答以及临床病原生物的快速检测，通过源头创新，推动生物医药产业的发展。实验室揭示了S100家族成员S100A10调节免疫应答的新的作用方式，进一步完善了抗感染天然免疫信号转导的调控通路（Cellular & Molecular Immunology, 2018，IF=8.2）。在临床微生物检测方面，实验室以抗protein A IgY与HRP-IgG为配对抗体构建了一种新型金黄色葡萄球菌检测方法，可在60 min内完成金黄色葡萄球菌检测，灵敏度达到110 CFU/mL，在多种模拟样本中的检测结果，与加入标准品的浓度具有良好的吻合度，具有重要的实际应用价值，建立了新型的金黄色葡萄球菌检测技术（Biosensors and Bioelectronics, 2019，IF=9.5）。实验室较为系统的研究了宿主识别HTLV-1病毒的具体机制，并探索了病毒逃逸、宿主抵抗病毒的机制，相关研究成果发表在美国免疫学学会会刊J Immunol上，经科技厅成果鉴定达到国内领先水平。
建设期内，团队先后在CMI(IF=8.2)、Biosensors and Bioelectronics(IF=9.5)、J Immunol等权威杂志发表SCI论文6篇，获批国家自然科学基金5项，获河南省科学技术进步三等奖1项。
表 4 感染免疫团队获批国基金一览表
序号 |
项目名称 |
课题来源 |
起止日期 |
金额(万元) |
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1 |
金黄色葡萄球菌噬菌体裂解酶细胞壁结合功能域的筛选、作用机制及应用研究 |
国家自然科学基金 |
2018.01-2020.12 |
19 |
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2 |
RNF144A调控MITA/STING介导的固有免疫应答反应的功能和机制研究 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2023.12 |
59 |
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3 |
S100A10在Toll样受体介导的固有免疫反应中的作用及机制研究 |
国家自然科学基金 |
2020.01-2023.12 |
54 |
|
4 |
Trim7通过影响ATG7的泛素化修饰调控自噬的功能与机制研究 |
国家自然科学基金 |
2018.01-2020.12 |
50 |
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5 |
BCL3通过STAT3调控NK细胞的功能和机制研究 |
国家自然科学基金 |
2018.01-2020.12 |
20 |
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