近年来，免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T）两种新型免疫疗法取得了肿瘤治疗新突破，其中CAR-T疗法主要局限于白血病且具有一系列不良反应，限制了其临床广泛应用。针对这些问题，本实验室致力于新型肿瘤免疫疗法方面的研究以及。相关工作包括：

• 以NK92细胞为工程化改造材料开发同种异体型肿瘤免疫细胞疗法；
• 以PD1胞外域为受体构建共刺激转换受体靶向其配体以逆转免疫抑制信号；
• 使用自然杀伤细胞主要活化受体NKG2D构建新型CAR；
• 利用NKG2D的多靶点特性构建通用型CAR-NK细胞；
• 基于二聚化元件构建可变靶点CAR；
• 设计并构建集通用型CAR和同种异体细胞为一体的现货式肿瘤免疫细胞疗法。

利用CRISPR-Cas9技术进行免疫细胞基因编辑研究，最终增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。部分相关工作有：

• 敲除NK92细胞上的免疫抑制性受体或重要免疫抑制性分子编码基因，避免肿瘤免疫微环境的免疫抑制作用；
• 通过CRISPR-Cas9将CAR基因定点整合到基因组指定位置，避免随机插入风险，提高基因表达强度和稳定性；
• 借助dCas9对免疫响应基因进行表达调控进而增强NK92细胞的抗肿瘤效应。
• 降低NK92细胞免疫原性提高临床疗效。

利用蛋白质三维结构建模技术，使用新型建模方法，如AlphaFold、RosettaFold等工具进行蛋白质重要功能域建模研究。主要相关工作有：

• 开发跨膜蛋白结构建模技术及受体-配体对接技术，实现人工免疫受体的理性设计；
• 利用基于结构的蛋白设计技术，对已有功能蛋白进行重设计，改善其功能活性；
• 利用酶-底物对接技术定位重要催化位点，对酶功能进行改进或产生新催化功能。

通过合成基因环路实现功能基因的体内进化，获得功能增强或具有新功能的进化基因，相关工作如下：

• 使用Cas9蛋白结合碱基编辑器实现基因的体内高效定点突变；
• 使用易错DNA聚合酶实现目的基因的持续突变；
• 开发体内筛选技术与基因进化偶联进而实现体内定向进化。

通过高通量测序数据（转录组、表观组、蛋白质组和突变组）的生信分析，发掘重要肿瘤治疗靶点和重要免疫分子，相关工作有：

• 通过TCGA数据库分析筛选肿瘤细胞上特异性表达的膜蛋白作为免疫治疗新靶点；
• 通过转录组测序发掘CAR-NK细胞活化时响应通路的主要信号分子。