成功研发通用型NKG2D-CAR-NK92细胞并启动多种恶性肿瘤的临床试验

作者：郭长江      时间：2022-09-23

当前CAR-T/NK细胞对实体瘤疗效目前尚不理想，真正临床应用面临诸多挑战，亟待核心技术创新与突破。研究团队把工程化理念与人工改造细胞技术相融合，开展人工分子模块的理性设计方法研究，解决NK细胞基因转导及稳定高效表达等共性关键技术难题，自主创新研发系列的安全精准CAR-NK细胞。

其中，在国家自然科学基金项目（批准号：82003261）、国家重点研发计划（批准号:2019YFA0906000）和河南省重大科技专项（批准号：161100310900）等资助下，根据NK细胞活化受体NKG2D与其配体NKG2DLs（共有 8种：MICA、MICB和ULBP1~6）的免疫监视效应及复合物结构特征，课题组以NKG2D为元件通过蛋白质结构建模技术理性设计了一种集肿瘤免疫抑制逆转和多靶点广谱抗肿瘤于一体的新型NKG2D-CAR。该NKG2D-CAR可由肿瘤细胞脱落的可溶性sNKG2DLs介导的二聚化进行活化，逆转其免疫抑制作用，从而恢复NKG2D/NKG2DLs轴的肿瘤免疫监视功能。该研究获得2020年国家自然科学基金青年项目的立项资助（批准号：82003261）。

使用NKG2D-CAR修饰可临床应用的NK92细胞，在可溶性MICA蛋白孵育下具有显著增加的IFN-γ分泌，同时在体外具有高效广谱的抗肿瘤活性，且不受到sNKG2DLs的免疫抑制。小鼠移植瘤模型与肿瘤转移模型实验表明NKG2D-CAR-NK92细胞对肿瘤的原位生长和转移均具有显著的抑制作用，并具有良好的安全性。这一研究有效解决了肿瘤表面抗原脱落造成的免疫逃逸问题对单一靶点CAR疗法在实体瘤临床应用上的巨大限制。目前，NKG2D-CAR-NK92细胞制剂已取得国家发明专利授权（ZL201911358647.0），具有自主知识产权。NKG2D-CAR-NK92细胞可突破传统自体CAR-T/NK细胞疗法的局限，具有成为通用型现货式同种异体免疫细胞疗法的潜力，满足以低成本应用于数量众多的各种肿瘤患者临床治疗的未来需要，具有较好的应用前景、经济效益与社会效益。

鉴于NKG2D-CAR-NK92细胞所表现出的免疫抑制逆转、多靶点广谱抗肿瘤以及良好安全性等优势，本研究团队联合新乡医学院第一附属医院与河南省茵特赛尔生物技术公司，通过产学研合作开展了非注册类临床试验项目——《NKG2D-CAR-NK92细胞治疗晚期复发转移标准治疗失败的晚期实体瘤临床研究》。该项目通过了医院伦理委员会的批准，并在当前最具国际影响力的临床试验注册机构之一ClinicalTrials.gov上进行了注册（NCT05528341: NKG2D-CAR-NK92 Cells Immunotherapy for Solid Tumors）。项目组根据有关政策要求和行业标准制定了科学严谨的临床治疗方案和风险应急方案。据悉，该临床试验是国内首个CAR-NK92细胞免疫疗法临床试验，也是河南省首个自主开发并进入临床阶段的通用型实体瘤免疫细胞制品。

该临床项目于2022年9月23日在新乡医学院第一附属医院正式启动（https://www.xyyfy.com/news/2959.html）。目前，该临床试验预计招募20名患者入组治疗，主要目标为探索NKG2D-CAR-NK92细胞的剂量安全性，并初步明确临床治疗效果。目前已入组8名患者并完成治疗，后续12名患者正在招募、筛选或正在治疗中。目前所有入组治疗患者均未发生与细胞输注有关的严重不良事件（SAE），在剂量爬坡试验中初步验证了每次2×10^9个NKG2D-CAR-NK92细胞的输注剂量仍具有良好的安全性其中，输注剂量最高的患者治疗4个周期（4个月）后被评效为疾病稳定（SD）。

项目参与单位：新乡医学院第一附属医院肿瘤科是河南省第一批国家级临床试验基地，学术团队具有丰富的临床研究经验，已承接并完成全球性及全国性临床研究项目30余项、在研项目20余项。

项目参与单位：河南茵特赛尔生物技术有限公司是一家集存、产、学、研、医、养、美及优质服务一体化的细胞存储、研发、制备、生产与健康管理的机构的高新技术企业，2019年诺贝尔获奖者谢尔登·格拉肖教授为首席科学家，2020年诺贝尔奖获得者乔治·斯穆特教授与公司进行合作，2021年与新乡医学院合作项目荣获河南省科学技术进步奖“二等奖”。并获国家知识产权局颁发的专利40余项。

本课题组的主要研究领域为肿瘤等复杂疾病的合成生物学治疗以及重要功能分子的合成设计与进化，重点攻关方向为借助合成生物学技术工程改造免疫细胞治疗肿瘤等复杂疾病。研究目标是利用合成生物学和基因编辑等国际前沿技术，人工设计并构建出通用型免疫治疗细胞，应用到恶性肿瘤的临床治疗。合成生物学作为新兴交叉学科，正在开创生命科学的新纪元，有望掀起第三次生物技术革命。本实验室在合成生物学应用于肿瘤免疫治疗等医药领域开展了大量工作，集中关注人工受体设计、免疫细胞工程化改造、基因编辑、合成进化等多个热点难点问题，并取得了一系列成果。本课题组先后承担河南省重大科技专项、科技部国家重点研发计划、国家自科科学基金、河南省新冠防控应急专项、新乡市重大科技专项与河南省自然科学基金等重要课题。现建设有河南省合成生物学创新工程研究中心。

在朱武凌教授的带领下，本课题组立志于研究和解决在合成生物学技术应用于人类疾病治疗中面临的各项问题和挑战，积极探索合成生物学在生物医学的各种应用。研究团队将始终秉持面向人民生命健康的宗旨和初心，加快实施转化应用研究，努力创造让老百姓用得好用得起的抗肿瘤新型细胞治疗产品。

（文/郭长江 图/郭长江）