调控CAR抗原敏感性的新策略：SpyCatcher-SpyTag作用调控CAR-NK细胞的抗肿瘤细胞毒性

作者：郭长江      时间：2023-12-22

在国家自然科学基金项目（批准号：82003261）等资助下，本研究团队在提高嵌合抗原受体（CAR）对低密度抗原的敏感性研究领域取得进展。研究成果以“SpyCatcher-SpyTag相互作用介导CAR-NK细胞的可调抗肿瘤细胞毒性（The SpyCatcher-SpyTag interaction mediates tunable anti-tumor cytotoxicity of NK cells）”为题，于2023年12月20日在线发表于《分子免疫学》(Molecular Immunology)。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.molimm.2023.12.001。

【研究背景】

随着癌症发病率的增加，癌症治疗一直是人们关注的焦点。目前，采用CAR-T/NK细胞免疫治疗是治疗癌症的一种有希望的方法。然而，由于传统的CAR细胞治疗在低肿瘤抗原密度下缺乏有效的抗肿瘤活性，因此其疗效受到限制。为了解决这个问题，我们使用SpyCatcher-SpyTag二聚化系统开发了一种新的通用型CAR，即SpyCAR。SpyCAR对抗原密度的敏感性可以通过SpyTag的数量进行有效调节。

【研究内容】

图. 基于三维结构建模设计SpyCatcher-CAR和SpyTag-抗体融合蛋白

图. SpyTag数量的增加可以有效提高SpyCAR-NK92细胞对靶细胞的细胞毒性

本研究使用SpyCatcher-SpyTag二聚化系统开发了一种分裂型CAR，SpyCatcher作为胞外结构域构成SpyCatcher-CAR（SpyCAR），而SpyTag则附着在识别肿瘤抗原的抗体上。通过SpyCatcher和SpyTag介导的二聚化，肿瘤抗原识别的抗体-SpyTag融合蛋白中的SpyTag数量决定了结合肿瘤抗原的SpyCAR数量和激活水平。研究结果表明，SpyTag数量的增加可以有效提高SpyCAR-NK92细胞对靶细胞的细胞毒性。

【研究意义】

这项研究为开发更有效的癌症免疫疗法提供了一种新的策略，即使用可调节的SpyCAR。这项技术可以根据肿瘤抗原的数量和密度来调节细胞的抗肿瘤活性，从而提高治疗效果。此外，这项研究还为肿瘤免疫治疗的发展提供了新的思路和方向，对于推动癌症治疗的进步具有重要意义。为肿瘤免疫治疗提供了一种有前途的方法。此外，SpyCAR系统可以应用于其他类型的免疫细胞，如T细胞、巨噬细胞等。这项研究的结果为开发更多种类的CAR修饰免疫细胞疗法提供了新的思路和方法。

（文/郭长江 图/郭长江）